Glargin basalni inzulin
Inzulínový analog glargin se stal velice úspěšnou molekulou nejen z hlediska prodaného množství, ale také z hlediska objemu dat ze studií splňujících principy medicíny založené na důkazech, včetně dat dlouhodobého sledování. V tomto směru má velký význam studie ORIGIN, publikovaná v roce 2012, která potvrdila, že ani po 7 letech podávání glarginu nedochází ke zvýšení rizika vzniku malignit ani kardiovaskulárních příhod.(2) Originálnímu preparátu glargin (Lantus®) v brzké době vyprší patentová ochrana a na trh se tak chystají jeho kopie obsahující podobnou látku. Ale bude glargin jako „glargin“? Z prvních zpráv vyplývá, že například Basalin®, Glaritus® a Basalog® vzhledem k odlišné technologii výroby mohou mít i poněkud odlišné vlastnosti… Nicméně glargin, který se na trhu velmi dobře etabloval, hájí svoje postavení a připravuje k uvedení na trh modifikaci s koncentraci 300 IU/ml. Podle dat z prvních studií by tento inovovaný přípravek měl mít delší (očekává se možnost působení až 40 hodin) a plošší profil účinku, tedy stejnou účinnost a nižší riziko hypoglykémie, především v nočních hodinách. Výhodou „koncentrovanějšího“ přípravku je menší objem injikované tekutiny, především u pacientů vyžadujících vyšší dávku inzulínu, a tudíž menší bolestivost v místě vpichu. Hodnocením klinických účinků glarginu U300 se zabývá program klinického hodnocení EDITION. Velmi dobrou zprávou pro pacientky s diabetes mellitus 1. i 2.typu se zdá být i údaj z experimentálního pozorování, že pokud je glargin použit v terapeutických koncentracích, nepřekračuje fetoplacentární bariéru a jeho užití v graviditě by mělo být bezpečné.(3)
Dávkování glargin vs. detemir
Změnou konfigurace molekuly humánního inzulínu byla vytvořena dvě široce používaná dlouze působící inzulínová analoga – detemir a glargin, která se dnes běžně užívají v léčbě pacientů s diabetes mellitus 1. i 2. typu. Oba dva inzulíny vykazují nižší riziko vzniku hypoglykémie v porovnání s NPH inzulínem a nízkou intra- i interindividuální variabilitu absorpce. Stávající kontroverze ohledně frekvence podávání a výše denní dávky se pokusila vyřešit metanalýza 7 velkých, randomizovaných studií, porovnávajících dávkování obou analog. V těchto studiích byla doporučována dávka detemiru v průměru o 38 % vyšší než dávka glarginu, aby bylo dosaženo stejné úrovně metabolické kontroly. Nicméně délka působení detemiru je závislá na dávce, takže při vyšší jednorázové dávce detemiru je zajištěno jeho delší působení. Jen tam, kde dochází po 12 hodinách od aplikace k významnému vzestupu glykémie, je doporučeno dávkování detemiru 2krát denně.(4)
Inzulín degludec
Důvodem pro modifikaci molekuly lidského inzulínu je vylepšení kinetiky inzulínu po subkutánní injekci tak, aby lépe vyhovovala požadavkům léčby. Výzvou bylo vytvořit bazální inzulín se zcela plochým, „bezvrcholovým“ profilem. Dosavadní dlouze působící inzulínová analoga toto splňují pouze částečně – u obou (glargin i detemir) je přítomen určitý „vrchol působení“, který může vést ke vzniku hypoglykémií především v nočních hodinách a u některých pacientů nemusí být dosaženo plného účinku po celých 24 h. Z tohoto důvodu vědci pátrají po dalších možnostech prodloužení absorpce ve tkáni tak, aby inzulín účinkoval déle než 24 h, udržel velmi dlouho stabilní hladinu, bez vrcholů a poklesů, a měl nízkou variabilitu účinku jak intra-, tak interindividuálně. V molekule inzulínu degludec byla odstraněna koncová aminokyselina v pozici B30 a na arginin v pozici B29 byl navázán zbytek kyseliny glutamové (tzv. „spacer“, nutný pro tvorbu dimerů), společně se 16uhlíkatou mastnou kyselinou. Po injekční aplikaci do subkutánní tkáně se dihexamery rychle spojí navzájem – dojde ke vzniku obrovské molekuly, multihexameru. V tomto podkožním depu dochází poté velmi zvolna k odloučení zinku a molekula se postupně rozpadá na dimery a monomery, které jsou posléze absorbovány do cirkulace) (Obr. 2).(5) Výsledkem zpoždění absorpce je poločas účinku 24 h, doba trvání účinku cca 42 h, ba dokonce ještě po 96 h od aplikace je inzulín degludec detekovatelný v cirkulaci. Po dosažení rovnovážného stavu dosahuje velmi plochého a stabilního farmakokinetického profilu.(6) V klinických studiích byly zkoušeny různé režimy podávání. V zásadě můžeme degludec podat každý den ve stejnou denní dobu, druhou možností je dodržet 40 h mezi aplikacemi (tj. první den ráno, druhý den večer, čtvrtý den opět ráno, pátý den večer…), třetí možností je aplikovat inzulín pravidelně 3krát týdně, ale tato možnost vedla v klinických studiích ke vzestupu lačné glykémie ve dnech bez předchozí večerní aplikace. Z tohoto důvodu není aplikace 3krát týdně doporučena.(7) Významnou novinkou se zdá možnost flexibilního podávání bazálního inzulínu – v případě inzulínu degludec bylo porovnáváno podávání 1krát denně proti tzv. „flexibilnímu“ režimu, kde si pacienti volili dobu podávání bazálního inzulínu tak, jak jim v daný den nejvíce vyhovovalo, intervaly mezi jednotlivými dávkami bazálního inzulínu se pohybovaly mezi 8–40 h, což nevedlo ani ke zvýšení výskytu hypoglykémií, ani ke zhoršení metabolické kompenzace v porovnání s aplikací inzulínu degludec 1krát denně a glarginem.(8) Nespornou výhodou je plochý profil se sníženým rizikem výskytu hypoglykémií, především v nočních hodinách. Dokonce i v režimu každodenního podávání bylo riziko noční hypoglykémie nižší než při podávání dlouze působícího inzulínového analoga glargin.(9) Váhový přírůstek v průběhu léčby inzulínem degludec byl srovnatelný s léčbou inzulínovými analogy glargin a detemir. Pro inzulín degludec byla v klinických studiích rovněž zjištěna velmi nízká mezidenní variabilita účinku – až 4krát nižší než při léčbě inzulínem glargin.(10) Přípravek degludec (Tresiba®) je již v České republice registrován a bude uveden na trh v dohledné době. Vedle přípravku s koncentraci 100 IU/ml inzulínu degludec bude k dispozici i přípravek o koncentraci 200 IU/ml v předplněném peru FlexTouch – čili stejný počet jednotek inzulínu bude obsažen v polovičním objemu tekutiny. Jeho aplikace zlepšovala metabolickou kompenzaci stejně jako aplikace inzulínu glargin a vyvolala méně hypoglykémií, především nočních, u doposud inzulínem neléčených pacientů.(11) Důvodem pro výrobu takto koncentrovaného inzulínu je nutnost aplikace vysokých dávek inzulínu u obézních pacientů.
Pegylovaný inzulínový analog lispro
Podle lékařského slovníku znamená termín pegylace navázání polyetylenglykolu (PEG) na molekulu bílkoviny či na povrch liposomu. Takto upravená částice vykazuje v organismu odlišnou farmakokinetiku, zejména pomalejší eliminaci. A skutečně, pegylací inzulínu lispro se z krátce působícího inzulínového analoga stává analog dlouze působící, ukrývající se zatím pod kódovým označením LY2605541. Velká molekula způsobuje prodloužení účinku.
Zdroj. Postgr.med.4.2014.dr.Pithova